Giovanni Melzi, conte palatino, acquistò il terreno insieme ad una estesa tenuta irrigua circostante e fece costruire nel 1482 una residenza nobiliare, affacciata, sopra tre terrazzature, sul fiume Adda, dandole una configurazione più di tipo politico-strategico che come centro amministrativo fondiario. Nella villa Gerolamo Melzi, pronipote di Giovanni, ospitò tra il 1511 e il 1513 Leonardo da Vinci, che vi realizzò dei disegni oggi conservati presso la Biblioteca Ambrosiana e a Windsor relativi alla proposta di un grandioso restauro dell'edificio, non eseguito, in cui prevale l'aspetto scenico in chiave di maturo classicismo. La villa durante tutto il Cinquecento conservava disegni e macchine di Leonardo da Vinci lasciate a Giovanni Francesco, il figlio di Gerolamo il quale, seguendo il progetto di Leonardo da Vinci, avrebbe compilato a Vaprio d'Adda il Trattato della pittura o Libro di pittura.